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Jul 27, 2023

TDP

Neurodegenerazione molecolare volume 18, numero articolo: 57 (2023) Cita questo articolo 1281 Accessi 26 Dettagli metriche alternative Le inclusioni della proteina legante il DNA TAR 43 kDa (TDP-43) sono state designate

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 57 (2023) Citare questo articolo

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Le inclusioni della proteina legante il DNA TAR 43 kDa (TDP-43) sono state designate encefalopatia TDP-43 legata all'età, limbica predominante (LATE), con o senza co-occorrenza della malattia di Alzheimer (AD). Approssimativamente, il 30-70% dei casi di AD presenta una proteinapatia TDP-43 (AD-TDP) e una gravità della malattia maggiore rispetto ai pazienti con AD senza patologia TDP-43. Tuttavia, non è chiaro fino a che punto la disfunzione di TDP-43 sia coinvolta nella patogenesi dell’AD.

Per indagare se la disfunzione di TDP-43 sia una caratteristica importante nei casi di AD-TDP, abbiamo valutato se gli esoni criptici non conservati, che servono come marcatore della disfunzione di TDP-43 nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e nella degenerazione lobare frontotemporale (FTLD- TDP), si accumulano nel cervello AD-TDP. Abbiamo valutato una coorte di 192 cervelli post mortem provenienti da tre diverse regioni del cervello: amigdala, ippocampo e corteccia frontale. Dopo l'estrazione di RNA e proteine, sono stati eseguiti qRT-PCR e test immunologici per quantificare rispettivamente l'accumulo di target di RNA criptici e la patologia TDP-43 fosforilata.

Abbiamo rilevato l'accumulo di RNA criptici o skiptic con giunzioni errate di STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B e SYT7 nell'amigdala e nell'ippocampo dei casi AD-TDP. La distribuzione topografica dell'accumulo criptico di RNA imitava quella del TDP-43 fosforilato, indipendentemente dalla classificazione del sottotipo TDP-43. Inoltre, gli RNA criptici discriminavano in modo efficiente i casi di AD-TDP dai controlli.

Nel complesso, i nostri risultati indicano che gli RNA criptici possono rappresentare un nuovo interessante bersaglio terapeutico e diagnostico nell'AD e che i metodi volti a rilevare e misurare queste specie nei biofluidi dei pazienti potrebbero essere utilizzati come strumento affidabile per valutare la patologia TDP-43 nell'AD. Il nostro lavoro solleva anche la possibilità che la disfunzione di TDP-43 e i relativi cambiamenti nello splicing criptico possano rappresentare un meccanismo molecolare comune condiviso tra AD-TDP e FTLD-TDP.

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza in tutto il mondo e presenta un esordio insidioso con una graduale progressione della perdita di memoria e del declino cognitivo. I meccanismi neuropatologici dell’AD sono legati ad anomalie nelle proteine ​​β-amiloide e tau, che si aggregano rispettivamente in placche neuritiche e grovigli neurofibrillari (NFT). Approssimativamente, il 30-70% dei pazienti con AD è affetto anche dalla proteina legante il DNA TAR da 43 kDa (TDP-43) [2,3,4,5,6,7,8]. Infatti, la patologia TDP-43 può essere riscontrata nell'invecchiamento del cervello, che è stata definita encefalopatia TDP-43 legata all'età, limbico-predominante (LATE), e può essere concomitante con cambiamenti neuropatologici dell'AD [9,10,11]. TDP-43 è una proteina legante l'RNA fortemente legata alla maggior parte dei casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e a circa il 50% dei casi di degenerazione lobare frontotemporale (FTLD-TDP) [12, 13]. I casi di AD affetti da proteinopatia TDP-43 (AD-TDP) si presentano con una maggiore gravità della malattia caratterizzata da una peggiore memoria e una maggiore atrofia dell'ippocampo rispetto ai pazienti con AD senza patologia TDP-43 [14,15,16]. Attualmente, vi è una mancanza di comprensione dei meccanismi alla base della neurodegenerazione associata a TDP-43 nella patogenesi dell'AD.

TDP-43 è una proteina nucleare con ruoli nel mantenimento dell'omeostasi dell'RNA [17,18,19]. Nelle proteinopatie TDP-43, TDP-43 diventa insolubile e si aggrega nel nucleo o si localizza erroneamente nel citoplasma e forma inclusioni lì, portando infine alla perdita della sua funzione nucleare [12, 13, 20]. Il modello molecolare della deposizione di TDP-43 è stato utilizzato per stabilire uno schema di stadiazione per AD-TDP [21,22,23]: l'amigdala viene colpita nelle prime fasi seguite dalla progressione nelle regioni dell'ippocampo. Nei casi più gravi e avanzati, le inclusioni di TDP-43 possono essere rilevate anche nella corteccia frontale. Al contrario, nei casi FTLD-TDP, le inclusioni positive al TDP-43 vengono inizialmente rilevate nell'amigdala, ma progrediscono attraverso la corteccia frontale mediale, l'ippocampo e, nelle fasi successive, si diffondono verso la corteccia motoria, il midollo spinale e il lobo occipitale [24] . Inoltre, la deposizione del modello istopatologico di TDP-43 è eterogenea ed è stata utilizzata per classificare i casi di TDP-43 in diversi sottotipi. In circa il 54% dei casi di AD-TDP, le inclusioni di TDP-43 assomigliano agli aggregati descritti nei casi di FTLD-TDP di tipo A, che sono caratterizzati da inclusioni citoplasmatiche e intranucleari neuronali, neuriti distrofici e sono più ampiamente distribuiti (AD-TDP di tipo α ) [25, 26]. Nel restante 46% dei casi di AD-TDP, le inclusioni di TDP-43 sono accompagnate da TDP-43 associato a NFT, che è stato denominato AD-TDP di tipo β [25, 26]. Tuttavia, sebbene AD-TDP e FTLD-TDP siano classificati in base a presentazioni neuropatologiche e cliniche distinte, la disfunzione di TDP-43 in entrambi i disturbi suggerisce che abbiano un meccanismo molecolare comune.